اچ.پیلوری و سرطان

اچ.پیلوری و سرطان

نکات کلیدی

• هلیکوباکترپیلوری (H.پیلوری) نوعی باکتری است که در معده حدود ۳/۲ مردم جهان یافت می‌شود. اگر چه بیش‌تر مبتلایان به آن، هیچ‌وقت بیمار نمی‌شوند. (پرسش‌های ۱ و ۳)
• عفونت H.پیلوری یک عامل خطرزای عمده برای ابتلا به بیماری زخم پپتیک معده است. این باکتری باعث شمار زیادی از زخم‌های معده (گاستریک) و زخم‌های اثنی عشر دوازدهه است. (پرسش ۵)
• تحقیقات به‌صورت ضمنی نشان می‌دهد که عفونت H.پیلوری، خطر سرطان معده، لنفوم بافت لنفاوی لایه موکوزای معده (مالت) و احتمالاً سرطان لوزالمعده ( پانکراس) را افزایش می‌دهد. (پرسش‌های ۹، ۱۰، ۱۱، ۱۳ و ۱۴۴)

۱. هلیکوباکترپیلوری چیست؟

هلیکوباکترپیلوری یا H.پیلوری یک باکتری حلزونی‌شکل (مارپیچ) است که قادر به رشد در معده انسان‌ها است. در حالت معمولی، محیط اسیدی معده مانع بقای ویروس‌ها، باکتری‌ها و میکروارگانیسم‌های دیگر می‌شود. با این‌حال، H.پیلوری تنها باکتری‌ای است که در محیط خشن معده رشد می‌کند. باکتری H.پیلوری «اوره‌از» ترشح می‌کند، آنزیمی که اوره را به آمونیاک تبدیل می‌کند. آمونیاک میزان اسیدی بودن معده را کاهش داده و محیط را برای H.پیلوری مناسب‌تر می‌سازد. توانایی بقا در معده، برای H.پیلوری یک مکان مخفی مناسب ایجاد می‌کند. گلبول‌های سفید خون که در حالت معمولی باکتری‌های حمله‌ور به بدن را تشخیص داده و با آنها مقابله می‌کنند، نمی‌توانند از رگ‌های خونی درون لایه پوشاننده معده نفوذ کنند. در عوض گلبول‌های سفید آلوده شده، به واکنش نسبت به محل عفونت ادامه می‌دهند، جایی که آنها می‌میرند و مواد مغذی‌ای آزاد می‌کنند که H.پیلوری را تغذیه می‌کنند.

H.پیلوری هزاران سال با انسان همزیستی کرده است.

با این همه، چون دانشمندان فکر می‌کردند معده یک اندام استریل است، این باکتری تا دهه ۱۹۸۰ کشف نشد.

برخی دیگر از باکتری‌های روده، در واقع در جذب مواد مغذی و دفاع در برابر میکروب‌های خطرناک‌ به انسان کمک می‌کنند. چون H.پیلوری به‌تازگی کشف شده است، کنش‌ها و واکنش‌های پیچیده آن از جمله خطرها و فواید آن هنوز تحت بررسی است.

۲. چگونه ارتباط H.پیلوری و بیماری به اثبات رسید؟

در دهه ۱۹۸۰ دانشمندان متوجه وجود یک باکتری مارپیچ در نمونه بافت‌های گرفته شده از بیماران مبتلا به زخم معده و روده کوچک فوقانی شدند که بعدها به‌عنوان H.پیلوری شناخته شد. با اعتقاد به اینکه هیچ باکتری‌ای نمی‌تواند در محیط خشن معده زنده بماند، بیش‌تر دانشمندان فکر کردند وجود این باکتری مرموز یا ناشی از آلودگی نمونه‌های بافت است و یا صرفاً یکی دیگر از گونه‌های باکتری‌های بی‌خطری است که بسیاری از آنها در معده یافت می‌شوند.

با این‌حال محققان استرالیایی، دکتر جی مارشال و دکتر جی رابین ویلیامز، متقاعد شدند که در واقع همین باکتری، علت اصلی زخم معده است.

وقتی مارشال از یافتن نمونه حیوانی مناسب ناامید شد، خودش را با این باکتری مارپیچ‌شکل آلوده کرد. او بیمار شد، مبتلا به التهاب معده گردید و توانست باکتری را از زخم معده خودش کشت داده و از این راه ثابت کند این میکروب علت زخم معده است. مارشال و وارن برای کشف H.پیلوری و نقش آن در شکل‌گیری زخم معده، جایزه نوبل ۲۰۰۵ را در داروسازی را دریافت کردند.

۳. میزان شیوع عفونت ناشی از H. پیلوری چقدر است؟

عفونت انسان با H.پیلوری امری رایج است؛ مراکز پیشگیری و کنترل بیماری برآورده کرده‌اند که حدود ۳/۲ جمعیت جهان حامل این باکتری هستند و میزان عفونت در کشورهای در حال توسعه بیش‌تر از آمریکای شمالی و اروپا است. گمان می‌رود H.پیلوری هم از طریق آب و غذای آلوده و هم به‌واسطه ارتباط مستقیم دهان به دهان گسترش می‌یابد. در سایر جوامع، این باکتری بدواً در دروان کودکی وارد بدن می‌شود. کودکانی که در جاهای پرجمعیت و شرایط اجتماعی اقتصادی سطح پایین زندگی می‌کنند، بیش‌تر احتمال دارد مبتلا به این عفونت شوند.

برآورد شده که ۲ الی ۲۰% کسانی که دچار عفونت H.پیلوری‌اند، به زخم معده مبتلا خواهند شد. برخی شواهد نیز عفونت H.پیلوری را با سرطان معده، لنفوم بافت لنفاوی لایه موکوزای معده (مالت)، و شاید سرطان بادامه معده (پانکراس) و بیماری‌های قلبی- عروقی مرتبط می‌دانند. با این‌حال اکثریت مبتلایان به HH.پیلوری، از این باکتری بیمار نخواهند شد.

۴. بیماری زخم پپتیک چیست؟

زخم‌های پپتیک، حفره‌هایی در لایه پوشاننده معده یا قسمت بالای روده کوچک (اثنی عشر) هستند که گودی آنها به لایه‌‌های ماهیچه‌ای این اندام‌ها نیز گسترش می‌یابد. زخم در معده وقتیبه‌وجود می‌آید که سلول‌های سطح، ملتهب شده، بمیرند و آن سطح، پوست‌ریزی کند. این آسیب می‌تواند به‌واسطه یک ساییدگی و یا خراش، عفونت، یا التهاب ایجاد شود که ناشی از واکنش افراطی سلول‌های ایمنی است. بیماری زخم پپتیک (PUD) سالانه عامل بیش از ۳ میلیون بار ملاقات با پزشک در بعضی از نقاط دنیا است. درد معده شبیه به سوزش یا سوءهاضمه رایج‌ترین علائم بیماری زخم پپتیک‌‌اند. علائم دیگر بیماری بی‌اشتهایی، از دست دادن وزن، استفراغ، وجود خون در مدفوع و یا کم‌خونی است.

۵. میان H.پیلوری و بیماری زخم پپتیک چه رابطه‌ای است؟

تا قبل از دهه ۱۹۸۰، دانشمندان به دلیل اسید بالای موجود در معده اعتقاد داشتند معده محیطی استریل است و PUD را به اشتباه به فشارهای عصبی و غذاهای پرادویه نسبت می‌دادند. امروزه تحقیقات نشان داده است که سم باکتریایی آزاد شده توسط H.پیلوری و التهاب ناشی از عفونت آن، می‌تواند به لایه پوشاننده معده آسیب رسانده و باعث به‌وجود آمدن زخم‌های پپتیک شود. اگر چه آمارها بسته به منطقه جغرافیایی متفاوت‌اند، اما به‌هر‌حال H.پیلوری عامل شمار زیادی از زخم‌های پپتیک است.

۶. سرطان معده چیست؟

سرطان گاستریک یا سرطان معده سابقاً به‌عنوان یک موجودیت واحد ملاحظه می‌شد.

امروزه، اپیدمیولوژیست‌ها این سرطان را به ۲ نوع عمده دسته‌بندی کرده‌اند: سرطان گاستریک ناحیه کاردیا (که سرطان یک اینچ بالای معده در جایی که به مری می‌رسد، ایجاد می‌شود) و سرطان گاستریک غیرکاردیا (سرطان در تمام بخش‌های معده). این طبقه‌بندی پذیرفته شد زیرا این دو نوع سرطان معده عوامل خطر متفاوت و الگوهای وقوع مختلف دارند.

برای مثال ثابت شده که H.پیلوری یک عامل خطرزای قوی در ایجاد سرطان گاستریک غیرکاردیا است، در حالی‌که ارتباط آن باسرطان گاستریک کاردیا قابل بحث است.

سرطان معده با کشتن تقریباً ۷.۰۰۰.۰۰۰ نفر در سال ۲۰۰۲ دومین علت مرگ‌های ناشی از سرطان در دنیاست. سرطان معده در کشورهای در حال توسعه، رایج‌تر از ایالات متحده است. میزان کلی وقوع سرطان معده در حال کاهش است. با این‌حال، این کاهش عمدتاً در میزان سرطان گاستریک غیرکاردیا دیده می‌شود. در مقابل میزان سرطان گاستریک کاردیا، به‌خصوص در کشورهای غربی مانند ایالات متحده و بسیاری از بخش‌های اروپا، در حال افزایش است. سرطان گاستریک کاردیا در گذشته خیلی غیرمعمول بود.

ابتلا به عفونت H.پیلوری مهم‌ترین عامل خطر در سرطان معده است.

این عوامل خطر عبارتند از: ورم مزمن معده (التهاب معده)، سن بالا، مرد بودن، رژیم غذایی پر از نمک، غذاهای دودی یا تحت شرایط بد نگهداری شده و استفاده کم از میوه و سبزی، انواع خاصی از کم‌خونی، کشیدن سیگار و سابقه خانوادگی ابتلا به سرطان معده.

۷. سرطان لوزالمعده (پانکراس) چیست؟

سرطان لوزالمعده پانکراس، سرطان غده شش اینچی (شبیه به گلابی باریک) است.

پانکراس در پشت معده و جلوی ستون فقرات قرار دارد و شیره‌ای برای هضم غذا و هورمون‌هایی مانند انسولین را تولید می‌کند که به کنترل سطح قند خون کمک می‌کند.

شیره‌های گوارشی توسط سلول‌های مترشحه خارجی لوزالمعده (پانکراس) و هورمون‌ها توسط سلول‌های مترشحه داخلی آن تولید می‌شوند. حدود ۹۵%سرطان‌های پانکراس در سلول‌های مترشحه خارجی شروع می‌شوند.

دیابت‌های طولانی‌مدت، چاقی و شرایط موروثی خیلی خاص، به‌عنوان عوامل خطرزا شناخته می‌شوند. به‌علاوه، احتمال ابتلای افراد سیگاری به سرطان پانکراس نسبت به افراد غیرسیگاری دو برابر است.

۸. لنفوم بافت لنفاوی لایه موکوزای معده ( MALT ) چیست؟

سرطان بافت لنفاوی لایه موکوزای معده MALT که در معده یا در بافت لنفاوی لایه موکوزای معده تأثیر می‌گذارد نوع نادری از لنفوم غیر هوچکین است که توسط لنفوسیت‌های BB که نوعی سلول ایمنی‌اند، تشکیل شده، و به‌آرامی در لایه پوشاننده معده تکثیر می‌شود. لایه پوشاننده معده، معمولاً فاقد بافت لنفی (سیستم ایمنی) است، اما این بافت تقریباً همیشه در واکنش نسبت به کولونیزه شدن لایه پوشاننده معده توسط باکتری H.پیلوری، ظاهر می‌شود. لنفوم MALT تقریباً ۴% تمام لنفوم‌ها را تشکیل می‌دهد.

۹. آیا شواهدی مبتنی بر اینکه عفونت H.پیلوری خطر سرطان معده را افزایش می‌دهد، وجود دارد؟

بسیاری از مطالعات نشان داده است که ارتباطی میان عفونت H.

پیلوری و سرطان‌های گوارشی وجود دارد.

در سال ۱۹۹۴، آژانس بین‌المللی تحقیقات سرطان (IARC) علی‌رغم نتایج متعارض به‌دست آمده در آن زمان، H.پیلوری را به‌عنوان سرطان‌زا یا عامل وقوع سرطان طبقه‌بندی و معرفی کرد.

از آن زمان کولونیزه شدن معده توسط H.پیلوری، یک عامل خطر مهم در سرطان‌های گوارشی به‌شمار آمده است. با این‌حال، این هم‌پیوندی، بسته به ناحیه معده، متغیر است. در سال ۲۰۰۱ یک تحلیل ترکیبی از ۱۲ مطالعه در خصوص سرطان معده و H.پیلوری، برآورد کرد که احتمال سرطان گاستریک غیرکاردیا، در مبتلایان به H.پیلوری، شش برابر بیش‌تر از افراد غیرمبتلاست. داده‌ها نشان می‌دهند که عفونت ناشی از H.پیلوری، نقش مهمی در ابتلا به سرطان گاستریک غیرکاردیا دارد اما ارتباط آن با سرطان گاستریک کاردیا خیلی روشن نیست.

۱۰. چه شواهدی نشان می‌دهد که عفونت H.پیلوری، خطر سرطان لوزالمعده (پانکراس) را افزایش می‌دهد.

یافته‌های مبتنی بر مشاهدات نشان می‌دهند بسیاری از کسانی که برای درمان زخم‌های پپتیک تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند، تا ۲۰ سال پس از جراحی مبتلا بهسرطان پانکراس شده‌اند. به‌علاوه، یک بررسی نشان داد که از میان ۹۲ بیمار مبتلا به سرطان لوزالمعده (پانکراس)، آزمایش H.پیلوری ۶۵۵% آنها مثبت بود در حالی‌که نتیجه این آزمایش تنها برای ۴۵% از شرکت‌کنندگان غیرسرطانی گروه تحت‌نظر مثبت بود.

گرچه مطالعه، برروی گروه کوچکی از افراد انجام گرفت و بیماران تا زمانی که مبتلا به سرطان تشخیص داده شدند، برای ابتلا به H.پیلوری آزمایش شده بودند، اما این بررسی نتیجه‌گیری کرد که ارتباط مستقیمی میان H.پیلوری و سرطان بادامه معده (پانکراس) وجود دارد.

۱۱. چه شواهدی نشان می‌دهد که عفونت H.پیلوری خطر لنفوم MALT را افزایش می‌دهد؟

تقریباً تمام بیماران مبتلا به لنفومMALT، به عفونت H.پیلوری نیز مبتلا هستند و خطر گسترش این تومور در افراد مبتلا به H.پیلوری شش برابر افراد غیرمبتلا است. علاوه بر آن تا ۸۰% بیماران مبتلا به لنفوم MALT معده، پس از درمان با آنتی‌بیوتیک ضد H.پیلوری بهبود کامل می‌یابند.

دلیل قطعی بروز لنفوم MALT معده در افراد مبتلا به H.پیلوری، ناشناخته است، اما این تومورها در کم‌تر از ۱% مبتلایان به H.پیلوری بروز می‌کنند.

۱۲. مطالعه پیشگیری از سرطان با استفاده از آلفاتوکوفرول، بتاکاروتن (ATBC) چیست؟

از سال ۱۹۸۵ تا ۱۹۹۳ مطالعات پیشگیری از سرطان با استفاده از آلفا- توکوفرول، بتاکاروتن (ATBC) در فنلاند، یک گروه ۲۰۱۳۳ نفری از مردان سیگاری ۵۰ تا ۶۹ ساله را مورد مطالعه قرار داد تا معلوم شود آیا استفاده روزانه از مکمل‌های آلفا- توکوفرول، بتاکاروتن یا هر دو، تعداد سرطان‌های شش و یا دیگر سرطان‌ها را پایین خواهد آورد. پس از اینکه زمان بررسی اولیه تمام شد، محققان همچنان شرکت‌کنندگان را زیر نظر قرار دادند.

۱۳. براساس بررسی پیگیر ATBC، چه ارتباطی میان H.پیلوری و سرطان وجود دارد؟

در آوریل ۱۹۹۹، ثبت سرطان فنلاند، ۲۳۴ نفر از شرکت‌کنندگان در بررسی ATBC را مبتلا به سرطان معده تشخیص داد. هر یک از این شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی و با لحاظ سن با یک بیمار غیرسرطانی سنجیده می‌شد. در زمان اجرای این بررسی وضعیت عفونت H.پیلوری براساس نمونه‌های خونی که در ابتدا از هر شرکت‌کننده گرفته شده بود، سنجیده می‌شد. با مقایسه موارد مبتلا به سرطان و گروه تحت‌نظر غیرسرطانی، بررسی پیگیر سرطان معده ATBCC نتیجه گرفت که عفونت H.پیلوری عامل خطر خیلی قوی برای سرطان گاستریک غیرکاردیا بوده و خطر ابتلا به این بیماری را نزدیک به ۸۸ برابر می‌کند.

در مقابل، این تحقیق نشان داد که وجود این باکتری خطر ابتلا به سرطان گاستریک کاردیا را حدود ۳/۲ کاهش می‌دهد. اینکه H.پیلوری خطر افزایش سرطان گاستریک غیرکاردیا را افزایش می‌دهد، تردید زیادی وجود ندارد. با این‌حال ارتباط عکس میان H.پیلوری و سرطان گاستریک کاردیا موضوعی نسبتاً تازه است، و تنها یک تحقیق غیر از ATBC داده‌های آماری در مورد ارتباط میان H.پیلوری و کاهش خطر سرطان گاستریک کاردیا را تأیید کرده است، در حالی‌که تحقیقات دیگر، نتایج متعارفی را گزارش داده‌اند.

گرایش‌های امروز در آمارهای سرطان معده، نتایج تحقیق ATBC را تأیید می‌کند. در سال‌های اخیر، به‌خصوص با تغییر رژیم غذایی، نگهداری غذاها در یخچال، بهداشت بهتر و استفاده مؤثر از آنتی‌بیوتیک‌ها، میزان ابتلا به عفونت HH.پیلوری در کشورهای توسعه‌یافته کاهش‌یافته است.

کاهش عفونت H.پیلوری در کشورهای توسعه یافته، با کاهش تعداد سرطان‌های گاستریک غیرکاردیا و افزایش میزان سرطان گاستریک کاردیا و انواع معینی ازسرطان‌های مری همزمان شده است.

تحقیق ATBC این مزیت را دارد که با توجه به نتایج آزمایش نمونه‌های خونی جمع‌آوری شده در سال‌های قبل از ابتلا به سرطان، باکتری H.پیلوری بیش‌تر در سلول‌های معمولی معده رشد می‌کند تا سلول‌های پیش‌سرطانی، و این بدین‌معناست که گسترش سرطان معده پیشرفته می‌تواند منجر به کاهش شمار باکتری‌های موجود در معده شود.

برخی از مطالعات گذشته چون میزان عفونت در شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان معده برای تعیین وضعیت H.پیلوری را پس از تشخیص سرطان اندازه‌گیری کرده، نتایج اشتباه‌آمیزی به‌دست داده است.

۱۴. براساس مطالعه دنباله‌دار ATBC چه ارتباطی میان H.پیلوری و سرطان پانکراس وجود دارد؟

مشابه تحقیق پیگیر ATBC در مورد سرطان معده، یک تحقیق دنباله‌دار پانکراس، تمامی موارد سرطان‌های لوزالمعده تشخیص داده شده را در دسامبر ۱۹۹۵ تعیین کرده است. در این مطالعه دنباله‌دار، سطوح آنتی‌بادی‌های H.

پیلوری را که از نمونه‌های خونی در ابتدای تحقیق (قبل از تشخیص سرطان) گرفته شده با بعد از تشخیص سرطان مقایسه می‌کند.

محققان یک گروه ۱۲۰ نفری از مردانی را که به سرطان لوزالمعده (پانکراس) مبتلا بودند را مورد آزمایش قرار دادند و آنها را با یک گروه ۲۲۶ نفری از مردان غیرمبتلا بهسرطان، اما مشابه از لحاظ سن و دیگر مشخصات، مقایسه کرده‌اند. شرکت‌کنندگان در تحقیق ATBC که به عفونت H.پیلوری مبتلا بودند، تقریباً ۲ برابر افراد غیرمبتلا به آن باکتری، در معرض ابتلا به سرطان بوده‌اند.

۱۵. چگونه است که عفونت H.پیلوری خطر برخی سرطان‌ها را کاهش می‌دهد در حالی‌که خطر برخی دیگر را افزایش می‌دهد؟

ابتلا به عفونت H.پیلوری با کاهش خطر ابتلا به سرطان گاستریک کاردیا مرتبط است. روشن نیست که چرا این باکتری به شیوه‌ای معکوس با خطر سرطان گاستریک کاردیا مرتبط است. یک فرضیه این است که HH.پیلوری آنزیمی ترشح می‌کند که در طول کولونیزه شدن، تولید اسید در معده را کاهش می‌دهد و در نتیجه، بازگردان اسید در مری که یک خطر بزرگ برای ابتلا به سرطان‌های تأثیرگذار بر مناطق فوقانی معده و مری است، نیز کاهش می‌یابد.

۱۶. آنتی‌بیوتیک‌ها چه نقشی در میزان ابتلا به سرطان معده ایفا می‌کنند؟

نتایج تحقیق سرطان معده‌ ATBC و تحقیقات دیگر نشان می‌دهد که در برنامه‌های گسترده ریشه‌کنی H.پیلوری، باید احتیاط کنیم. امکان ارتباط عکس میان این باکتری و سرطان معده، به‌خاطر کاهش میزان عفونت HH.پیلوری در کشورهای غربی در قرن گذشته (به سبب استفاده مناسب و گسترده آنتی‌بیوتیک‌ها) با میزان پایینسرطان غیرکاردیا و میزان بالاتر خطر سرطان کاردیا در این مناطق تأیید شده است.

۱۷. H.پیلوری Cag A مثبت چیست و چگونه بر خطر ابتلا به سرطان تأثیر می‌گذارد؟

باکتری H.پیلوری از یک اندام سوزنی‌شکل برای تزریق Cag A مثبت در محل تلاقی دو سلول لایه پوشاننده معده استفاده می‌کند. Cag A سمی است که سیتوتوکسین مرتبط با ژن A تولید می‌کند. تمام زنجیره‌های H.پیلوری، ژن Cag A را حمل نمی‌کنند بلکه فقط آنهایی که تحت‌عنوان Cag A مثبت طبقه‌بندی شده‌اند بدین عمل مبادرت می‌ورزند. این سم ساختار سلول‌های معده را تغییر داده و باعث می‌شود باکتری‌ها آسان‌تر به آنها بچسبد. به مدت طولانی در معرض Cag A بودن باعث التهاب مزمن می‌شود. دانشمندان شاید نتوانند به‌طور قطع Cag A را به ابتلا به سرطان نسبت دهند زیرا زنجیره‌های Cag A مثبت و Cag AA منفی نیز تفاوت‌های ژنتیک دیگری دارند.

در حالی‌که نتیجه‌ها متعارض‌اند تحقیق اخیر نشان می‌دهد که عفونت زنجیره‌های Cag A مثبت H.پیلوری خطر ابتلا به سرطان معده را خیلی بیش‌تر از عفونت زنجیره‌ای Cag A منفی افزایش می‌دهد. بررسی‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که تغییرات سلولی که توسط Cag AA ایجاد می‌شود می‌تواند منجر به انباشتی از جهش‌های ژنتیک مربوط به ابتلا به تومورهای بدخیم شوند.

این ارتباط به‌واسطه تحلیلی ترکیبی از ۱۶ تحقیقتأیید شده است که دریافته‌اند افزایش دو برابر خطر سرطان گاستریک کاردیا با ابتلا به H.پیلوری Cag A مثبت مربوط است (در مقایسه با H.پیلوری Cag A منفی). تحقیق ATBC با استفاده از آنتی‌بادی‌های ضد این باکتری (یا ضد سم Cag A)، وضعیت عفونت HH.پیلوری را بین سال‌های ۱۹۸۵ تا ۱۹۸۸ تعیین کرده است. مطالعه دنباله‌دار سرطانمعده نشان داده که زنجیره‌های H.پیلوری Cag A مثبت (در مقایسه با زنجیره‌های Cag AA منفی) ارتباط بیش‌تری با خطر ابتلا به سرطان گاستریک غیرکاردیا دارد، اگر چه این تفاوت از لحاظ آماری چندان بارز نبود.

در تحقیق سرطان لوزالمعده (پانکراس) ATBC، ابتلا به عفونت ناشی از زنجیره‌های H.پیلوری Cag A مثبت با افزایش تقریباً ۲ برابری خطر بیماری در افراد شرکت‌کننده در این تحقیق که مبتلا به عفونت نبودند، ارتباط داشت.

برای دستیابی به اطلاعات بیش‌تر می‌توانید به بخش انتشارات به آدرس www.ncii.ir مراجعه کنید.