درمان زیستشناختی
Biological Therapy
۱. درمان زیستشناختی چیست؟
درمان زیستشناختی (که گاهی به آن درمان ایمنی، زیستدرمانی و درمان تعدیلکنندۀ پاسخ زیستشناختی هم میگویند) عضو نسبتاً جدیدی از خانواده درمانهایسرطان است که شامل جراحی، شیمیدرمانی و پرتودرمانی است. درمانهای زیست شناختی بهصورت مستقیم یا غیرمستقیم از سیستم دفاعی بدن برای مقابله با سرطان یا تقلیل عوارض جانبی که به دلیل درمانهای سرطان بهوجود میآید استفاده میکنند.
۲. سیستم دفاعی چیست و از چه اجزایی تشکیل شده است؟
سیستم دفاعی شبکه پیچیدهای از سلولها و اندامها است که با هم کار میکنند تا از بدن در مقابل حملات مهاجمان «خارجی» یا «غیر خودی» دفاع کنند. این شبکه یکی از سیستمهای دفاعی اصلی بدن در مقابله با عفونت و بیماری است. سیستم دفاعی به شیوههای مختلف با بیماریهایی نظیر سرطان مقابله میکند. مثلاً، گاه سیستم دفاعی تفاوت بین سلولهای سالم و سرطانی در بدن را تشخیص میدهد و در جهت از بین بردن سلولهای سرطانی عمل میکند.
با وجود این، سیستم دفاعی همیشه سلولهای سرطانی را «خارجی» به حساب نمیآورد. علاوه براین، سرطان هنگامیکه سیستم دفاعی درست کار نمیکند و بهخوبی عمل نمیکند منتشر میشود. درمانهای زیستشناختی برای اصلاح، تحریک یا تقویت واکنشهای سیستم دفاعی به وجود آمدهاند. سلولهای سیستم دفاعی شامل این موارد هستند:
- سلولهای B – لنفوسیتهای B هنگام بلوغ به پلاسماسلها تبدیل میشوند که پروتئینهایی به نام پادتنها (ایمیونوگلوبولین ها) را ترشح میکنند. پادتن ها، مواد خارجی به نام آنتیژنها را تشخیص میدهند و به آنها متصل میشوند. پیوند بین این دو بسیار شبیه داخل شدن کلیدبه قفل است. هر نوع از سلول B نوع خاصی از پادتن را تولید میکند که این پادتن نیز نوع خاصی از آنتیژن را شناسایی میکند.
- سلولهای T – لنفوسیتهای T در اصل بهوسیله تولید پروتئینهایی به نام سایتوکینها (cytokines) عمل میکنند. سایتوکینها به سلولهای سیستم دفاعی امکان برقراری ارتباط با یکدیگر را میدهند و شامل لنفوکینها (lymphokiness) ، اینترفرونها، اینترلوکینها و فاکتورهای تحریککننده کلونی هستند.
بعضی از سلولهای T که سلولهای T سایتوتوکسیک ( cytotoxic T cells) نامیده میشوند پروتئینهای شکلدهندۀ منفذی را آزاد میکنند که بهطور مستقیم به سلولهای عفونی شده، خارجی یا سرطانی حمله میکنند. نوع دیگری از سلولهای T که به سلولهای T کمککننده ( helper T cells) معروفاند، بهوسیله آزاد کردن سایتوکین برای علامت دادن به سایر مدافعان سیستم دفاعی، پاسخ دفاعی را تنظیم میکنند.
- سلولهای کشندۀ ذاتی (سلولهای NK) پروتئینهای شکلدهندۀ منفذ و سایتوکینهای قوی را تولید میکنند که به بسیاری از مهاجمان خارجی، سلولهای آلوده و سلولهای تومور میچسبند و آنها را از بین میبرند. این سلولها بر خلاف سلولهای T سایتوتاکسیک به گونهای ساخته شدهاند که به محض اولین مواجهه با هدفهایشان بهسرعت حمله را آغاز کنند.
- فاگوسیتها (Phagocytes) گلبولهای سفید خونی هستند که میتوانند ارگانیزمها و ذرات میکروسکوپیک را در روندی به نام فاگوسیتوز (Phagocytosis) میبلعند و هضم کنند. انواع مختلفی از فاگوسیتها وجود دارد. از جمله این انواع میتوان به مونوسیتها (monocytes) اشاره کرد که در خون منتشر میشوند و یا میتوان از ماکروفاژها macrophages نام برد که در داخل بافتها در سرتا سر بدن قرار دارند.
۳. متعادلکنندههای واکنش زیست شناختی (BRM) چه هستند و چگونه میتوان از آنها برای درمان سرطان استفاده کرد؟
بعضی از پادتنها، سایتوکینها و سایر مواد سیستم دفاعی را میتوان برای استفاده در درمان سرطان در آزمایشگاه تولید کرد. این مواد معمولاً به نام متعادلکنندههای واکنش زیستشناختی یا BRM مشهورند. آنها بر همکنش بین دفاع سیستم دفاعی بدن و سلولهای سرطانی را تغییر میدهند تا توانایی بدن برای مبارزه با بیماری را تقویت، هدایت یا ترمیم کنند. متعادلکنندههای واکنش زیستشناختی شامل اینترفرونها، اینترلوکین ها، فاکتورهای تحریک کلونی، پادتنهای منوکلونال، واکسنها، ژندرمانی و عاملهای غیراختصاصی تنظیمکنندۀ دفاعی هستند که هر یک از آنها در پرسشهای چهار تا ده توضیح داده شدهاند. پژوهشگران هنوزدر حال کشفBRM های جدید، بهدست آوردن اطلاعات بیشتر راجع به نحوۀ عملکرد آنها و گسترش روشهایی برای استفاده از آنها در درمان سرطان هستند.
میتوان از درمانهای زیستشناختی در این موارد استفاده کرد:
- متوقف کردن، مهار کردن یا خنثی کردن فرایندهایی که به سرطان امکان رشد میدهند.
- قابل تشخیصتر کردن سلولهای سرطانی و در نتیجه مستعدتر کردن آنها برای نابود شدن توسط سیستم دفاعی.
- تقویت توانایی کشتن برای سلولهای سیستم دفاعی، مانند سلولهای T، سلولهای کشنده ذاتی و ماکروفاژها.
- تغییر الگوی رشد سلولهای سرطانی در جهت ترغیب کردن آنها به در پیش گرفتن رفتاری مشابه با سلول عادی.
- متوقف کردن یا معکوس کردن فرایندی که سلولهای عادی یا پیشسرطانی را به سلولهای سرطانی تغییر میدهد.
- افزایش توانایی بدن برای ترمیم یا جایگزینی آن دسته از سلولهای عادی که توسط نوعی دیگر از روشهای درمان سرطان مانند شیمیدرمانی یا پرتودرمانی آسیب دیده یا نابود شدهاند.
- جلوگیری از انتشار سلولهای سرطانی به قسمتهای دیگر بدن.
در حالیکه بیشتر انواع متعادل کنندههای واکنش زیست شناختی در پژوهشهای بالینی (مطالعات تحقیقاتی) در دست بررسی هستند، بعضی از آنها در درمان انواع خاصی از سرطان بهعنوان قسمتی از بخشهای متعارف درمان استفاده میشوند. BRMM را به تنهایی یا در ترکیب با هم بهکار میگیرند. همچنین از آنها همراه با روشهای دیگر درمانی مانند پرتودرمانی یا شیمیدرمانی استفاده میکنند.
۴. اینترفرونها چه هستند؟
اینترفرونها (IFNS) نوعی از سایتوکینها هستند که به صورت طبیعی در بدن بهوجود میآیند. آنها اولین سایتوکینهایی بودند که برای استفاده بهعنوان BRM در آزمایشگاه تولید شدند. سه نوع اصلی از اینترفرونها وجود دارد که عبارت است از؛ اینترفرون الفا، اینترفرون بتا و اینترفرون گاما. از اینترفرون الفا بیشتر از بقیۀ انواع اینترفرون در درمان سرطان استفاده میکنند.
پژوهشگران دریافتهاند که اینترفرونها معمولاً نحوۀ عملکرد سیستم دفاعی بیمار سرطانی در مقابله با سلولهای سرطانی را بهبود میبخشند. علاوه براین، اینترفرونها گاه بهصورت مستقیم، با کم کردن سرعت رشد سلولهای سرطانی یا ترغیب آنها به در پیش گرفتن رفتاری مشابه با سلول عادی بر سلولهایسرطانی اثر میگذارند.
همچنین پژوهشگران باور دارند که بعضی از اینترفرونها موجب تحریک سلولهای کشندۀ ذاتی، سلولهای T و ماکروفاژها میشوند و عملکرد ضد سرطان سیستم دفاعی را تقویت میکنند.
سازمان غذا و دارو (FDA) استفاده از اینترفرون الفا در درمان انواع خاصی از سرطان را تأیید کرده است. از جمله این سرطانها میتوان به لوسمی سلول مویی (Hairy cell leukemia)، ملانوما (Melanoma) ، لوکمی میلوییدمزمن (Chronic Myeloid Leukemia) و کاپوسی سارکوما مرتبط با ایدز (Aids related Kaposi’s sarcoma) اشاره کرد.
علاوه براین، مطالعات نشان دادهاند که اینترفرون الفا در درمان سرطانهای دیگر نظیر سرطان کلیه یا لنفوم غیرهوچکین (non Hodgkin lymphoma) نیز مؤثرند.
پژوهشگران در پژوهشهای بالینی، در حال بررسی استفاده از ترکیب اینترفرون الفا با بی.ار.امهای دیگر یا شیمیدرمانی برای درمان چندین نوع سرطان هستند.
۵. اینترلوکینها چه هستند؟
مانند اینترفرون، اینترلوکینها (IL (Inter Leukin نیز سایتوکینهایی هستند که بهطور طبیعی در بدن تولید میشوند و میتوان آنها را در آزمایشگاه بهوجود آورد. اینترلوکینهای زیادی شناسایی شدهاند؛ در مورد درمان سرطان بیشترین مطالعات را براینترلوکین ۲ ((IL-2) یا (Aldesleukin)) انجام دادهاند. اینترلوکین ۲۲ محرک رشد و فعالیت بسیاری از سلولهای دفاعی است که میتوانند سلولهای سرطانی را از بین ببرند؛ از جمله این سلولهای میتوان به لنفوسیتها اشاره کرد.
سازمان غذا و دارو استفاده از اینترلوکین ۲ را برای درمان سرطان کلیه متاستاتیک (Metastatic) و ملانومای متاستاتیک تأیید کرده است. پژوهشگران همچنین در حال مطالعه در مورد فواید اینترلوکین برای درمان چندین نوع از سرطان هستند. از جمله اینسرطانها میتوان به لوکمی، لنفوم و سرطان مغز، روده بزرگ و راستروده (Colorectal)، تخمدان ، پستان و سرطان پروستات اشاره کرد.
فاکتورهای محرک کلونی چه هستند؟
فاکتورهای محرک کلونی (CSFs) که گاهی به فاکتورهای رشد خونساز (Hematopoitic) مشهورند، معمولاً بهطور مستقیم بر سلولهای تومور اثر نمیگذارند؛ بلکه این فاکتورها سلولهای بنیادین مغز استخوان را تحریک میکنند تا تقسیم شوند و گلبولهایسفید خون، پلاکتها و گلبولهای قرمز خون را بهوجود آورند. مغزاستخوان برای سیستم دفاعی بدن حیاتی است زیرا منبع تمام یاختههای خونی است.
تحریک سیستم دفاعی با فاکتورهای محرک کلونی معمولاً برای بیمارانی که تحت درمان قرار میگیرند مزایایی به همراه دارد. داروهای ضدسرطان معمولاً بهتوانایی بدن برای تولید گلبولهای سفید و قرمز خون و پلاکتها آسیب میرسانند، به همین دلیل در بیمارانی که از داروهایضدسرطان استفاده میکنند خطر ابتلا به عفونت و کمخونی بسیار زیاد است و این افراد راحتتر دچار خونریزی میشوند.
با استفاده از فاکتورهای محرک کلونی برای تحریک تولید گلبول خون، پزشکان میتوانند دوز داروهای ضد سرطان را بدون افزایش خطر عفونت یا احتیاج به تزریق فراوردههای خون افزایش دهند. به همین دلیل، پژوهشگران مخصوصاً استفاده از فاکتورهای محرک کلونی همراه با شیمیدرمانی با دوز بالا را بسیار مفید تشخیص دادهاند.
نمونههایی از فاکتورهای محرک کلونیها و کاربردهای آنها در درمان سرطان در ادامه ذکر شده است.
- فیلگراستیم (G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor و سارگراموستیم (Gm-CSF (Granulocyte MacrophageColonyStimulating Factor تعداد گلبولهای سفید خون را افزایش میدهند و در نتیجه خطر ابتلا به عفونت را در بیمارانی که از شیمیدرمانی استفاده میکنند کاهش میدهند.
- علاوه براین، میتوان از ( G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor و GM-CSF، در مرحلۀ آمادهسازی جهت پیوند مغز استخوان یا سلول بنیادین، برای تحریک تولید سلولهای بنیادین استفاده کرد.
- اریتروپویتین (Erythropoietin – epoeitin) تعداد گلبولهای قرمز خون را افزایش میدهد و نیاز به تزریق گلبول قرمز خون را در بیمارانی که از شیمیدرمانی استفاده میکنند کم میکند.
- اینترلوکین ۱۱ (Opreluekin) به بدن جهت تولید پلاکت کمک میکند و نیاز به تزریق پلاکت را در بیمارانی که از شیمیدرمانی استفاده میکنند کاهش میدهد.
در حال حاضر، پژوهشگران استفاده از فاکتورهای محرک کلونی برای درمان انواع مختلفی از سرطان را در بررسیهای بالینی مطالعه میکنند. از جمله این سرطانها میتوان به سرطان غدد لنفاوی، سرطان خون، موتیپل میلوما، ملانوما و سرطانهای مغز، ریه، مری ، پستان ، رحم ، تخمدان، پروستات، کلیه، کولون و رکتوم اشاره کرد.
۷. پادتنهای مونوکلونال چه هستند؟
پژوهشگران در حال ارزیابی تأثیر نوع خاصی از پادتنها هستند که در آزمایشگاه تولید شدهاند و پادتنهای مونوکلونال (MOABs – MoABs) نام دارند. این پادتنها را یک نوع سلول تولید میکند که مخصوص نوع خاصی از آنتیژن هستند. پژوهشگران در حالبررسی روشهایی برای تولید پادتنهای مخصوص به آنتیژنهای یافت شده روی سطح سلولهای سرطانی مختلف هستند.
دانشمندان برای تولید این پادتنها ابتدا سلولهای سرطانی انسان را به موشها تزریق میکنند. در واکنش به این تزریق، سیستم دفاعی موش پادتنهایی را برای مقابله با این سلولهای سرطانی تولید میکند. سپس دانشمندان پلاسماسلهای تولیدکنندۀ پادتنها را از بدن موش میگیرند وآنها را با سلولهای رشد یافته آزمایشگاهی ترکیب میکنند تا سلولهای مرکبی به نام هیبریدوما (Hybridomas) تولید کنند.
سلولهای هیبریدوما معمولاً بهطور نامحدود مقادیر زیادی از این پادتنهای خاص یا(MOABs(Monoclonal Antiboclies را تولید میکنند. میتوان به روشهای مختلف از پادتنهای مونوکلونال در درمان سرطان استفاده کرد. از جمله این روشها میتوان به این موارد اشاره کرد:
- پادتنهای مونوکلونالی که به انواع خاصی از سرطان واکنش نشان میدهند واکنش سیستم دفاعی بیمار را به سرطان تقویت میکنند.
- میتوان پادتنهای مونوکلونال را بهگونهای برنامهریزی کرد که ضد فاکتورهای رشد عمل کنند و در نتیجه مانع از رشد سلولهای سرطانی شوند.
- گاه پادتنهای مونوکلونال را با داروهای ضدسرطان، ایزوتوپها Isotopes (مواد رادیواکتیو)، سایر بی.ار.امها (BRM (Biologic Response Modifires یا ترکیبات دارویی سمی دیگر پیوند میدهند. هنگامیکه پادتنها به سلولهای سرطانی متصل میشوند این مواد سمی را بهطور مستقیم به تومور میرسانند و موجبات نابودی آنها را فراهم میکنند.
همچنین شاید میتوان از مؤثر بودن پادتنهای مونوکلونالی که حامل رادیو ایزوتوپها هستند در تشخیص انواع خاصی از سرطانها مانند روده بزرگ راستروده، تخمدان یا پروستات استفاده کرد.
ریتوکسان (ریتوکسیماب) (Rituxan® rituximab) و هرسپتین (تراستوزوماب) (Herceptin(®trastuzumab نمونههایی از پادتنهای مونوکلونالی هستند که سازمان غذا و داروی امریکا تأیید کرده است. از ریتوکسان در درمان لنفوم غیرهوجکین استفاده میکنند و از هرسپتین در معالجه سرطان پستان متاستاتیک (Metastaticc)، در بیمارانی که تومورهای آنها مقادیر بیش از حد پروتئینی به نام (HER-22) تولید میکنند، استفاده میشود.
اطلاعات بیشتر در مورد هرسپتین Herceptin در برگۀ اطلاعاتی به نام «هرسپتین (تراستوزوماب): پرسش و پاسخ» در دسترس است. پژوهشگران در بررسیهای بالینی از پادتنهای مونوکلونال در درمان سرطانهای مغز، پستان، ریه، کلیه، کولون، رکتوم، تخمدان، پروستات و سایر قسمتهای بدن استفاده میکنند.
۸. واکسنهای سرطان چه هستند؟
سرطان نوع دیگری از درمان زیست شناختی هستند که در حال حاضر در دست بررسیاند. در بیماریهای عفونی مانند سرخک، اوریون و کزاز، واکسنها پیش از بروز بیماری به بیمار تزریق میشوند. این واکسنها به این دلیل مؤثر هستند که سلولهای دفاعی بدن را در معرضانواع ضعیف شدۀ آنتیژنهایی که بر سطح عامل عفونی وجود دارد میگذارند. این روند منجر به این خواهد شد که سیستم دفاعی، تولید پلاسماسلهایی را که پادتنهای خاص عامل عفونی را تولید میکنند افزایش دهد. علاوه براین، سیستم دفاعی تولید سلولهای T را که عامل عفونی را شناسایی میکنند افزایش میدهد. این سلولهای دفاعی فعال شده، بودن در معرض آنتیژنهای ضعیف شده را به یاد میسپارند و در دفعات بعد که عامل وارد بدن شد سیستم دفاعی بدن آماده واکنش است و عفونت را متوقف میکند.
پژوهشگران واکسنهایی را تولید میکنند که سیستم دفاعی بیمار را تحریک به تشخیص سلولهای سرطانی میکند. واکسنهای سرطان برای درمان سرطانهای موجود (واکسنهای درمانی) یا جلوگیری از بهوجود آمدن سرطان (واکسنهای پیشگیرانه) بهوجود آمدهاند. واکسنهای درمانی را پس از تشخیص سرطان به فرد تزریق میکنند. این واکسنها رشد تومورهای موجود را متوقف میکنند، از عود سرطان جلوگیری یا سلولهای سرطانی را که در درمانهای قبلی از بین نرفته بودند نابود کنند.
اگر از واکسنهای سرطان وقتی استفاده شود که تومور کوچک است، شاید بتوان سرطان را ریشه کن کرد. از سوی دیگر، واکسنهای پیشگیرانه قبل از بهوجود آمدنسرطان به افراد سالم تزریق میشوند. این واکسنها برای تحریک سیستم دفاعی بدن جهت حمله به ویروسهایی که منجر به سرطان میشوند بهوجود آمدهاند.
پزشکان امیدوارند با هدفگیری این ویروسهای عامل سرطان بتوانند از گسترش انواع خاصی از سرطان پیشگیری کنند. بیشتر پژوهشهای بالینی اولیۀ واکسنسرطان بر بیماران مبتلا به ملانوما انجام شده است. علاوه براین، در حال حاضر استفاده از واکسنهای درمانی در درمان انواع مختلف سرطان در دست بررسی است. از جمله این سرطانها میتوان به لنفوما، لوکمیا و سرطانهای مغز، پستان، ریه، کلیه، تخمدان، پروستات، لوزالمعده، روده بزرگ و رکتوم اشاره کرد. همچنین پژوهشگران در حال بررسی واکسنهای پیشگیرانه برای جلوگیری از سرطانهای دهانۀ رحم و کبد هستند. علاوه براین، دانشمندان نیز در حال مطالعۀ روشهایی برای استفاده از واکسنهای سرطان، همراه با دیگر انواع بی.ار.امها (BRM)، هستند.
۹. ژندرمانی چیست؟
ژندرمانی نوعی درمان آزمایشی است که در آن برای مقابله با بیماری، مواد ژنتیکی به سلولها تزریق میکنند. پژوهشگران در حال مطالعه روشهای ژن درمانی هستند که بتوانند واکنش سیستم دفاعی بیمار به سرطان را بهبود بخشند. مثلاً نوعی ژن به سلول تزریق میشود تاتوانایی آن برای تشخیص و حمله به سلولهایسرطانی را تقویت کند. در روش دیگر، دانشمندان به سلولهای سرطانی ژنهایی را تزریق میکنند که سیستم دفاعی را تحریک کنند تا سلولهای سرطانی سایتوکینها تولید کنند.
۱۰. عاملهای غیراختصاصی تنظیمکنندۀ دفاعی چه هستند؟
عاملهای غیراختصاصی تنظیمکنندۀ دفاعی موادی هستند که سیستم دفاعی را تحریک یا بهطور غیرمستقیم آن را تقویت میکنند. معمولاً این عاملها سلولهای اصلی سیستم دفاعی را هدف میگیرند و منجر به واکنشهای ثانویهای نظیر افزایش تولید سایتوکین و ایمیونوگلوبولینمیشوند.
دو عامل غیراختصاصی تنظیم کننده دفاعی که در درمان سرطان استفاده میشوند باسیل سل (bacillus Calmette-Guerin BCG) و لوامیسول (levamisole) هستند.
باسیل سل – که بهعنوان واکسن سل بهطور گستردهای استفاده میشود – پس از جراحی، در درمان سرطان سطحی مثانه بهکار میگیرند. باسیل سل معمولاً بهوسیلۀ تحریک واکنش التهابی و احتمالاً دفاعی عمل میکند. محلول باسیل سل بهآرامی در مثانه تزریق میشود و به مدت دو ساعت در آنجا باقی میماند. در طی این دو ساعت، بیمار نباید مثانۀ خود را تخلیه کند. این نوع درمان معمولاً یکبار در هفته و طی مدت شش هفته انجام میشود. گاهی هم در درمان سرطان روده بزرگ (colon cancer) مرحلۀ دوک C پس از جراحی ازلوامیسول همراه با شیمیدرمانی فلوروراسیل (fluorouracil 5–FUU)استفاده میکنند. لوامیسول به گونهای عملکرد دفاعی نامناسب را ترمیم میکند.
۱۱. آیا درمانهای زیستشناختی عوارض جانبی در پی دارند؟
مانند روشهای دیگر درمان سرطان، درمانهای زیستشناختی گاه منجر به بروز عوارض جانبی مختلفی میشوند. این عوارض جانبی، بسته به عامل و بیمار، تفاوتهای گستردهای خواهند داشت. گاه پوست در محل تزریقBRM ها دچار بثورات یا متورم میشود. چندین نوع ازBRM ها از جمله اینترفرون و اینترلوکین گاه علائمی مشابه با آنفولانزا ایجاد میکنند. از جمله این علائم میتوان به تب، لرز، حالت تهوع ، استفراغ و از دست دادن اشتها اشاره کرد. احساس خستگی از جمله عوارض جانبی رایج بی.ار.امها است. این روش درمانی معمولاً برفشار خون نیز تأثیر دارد.
عوارض جانبی اینترلوکین ۲ (IL.2) معمولاً میتواند شدید باشد و شدت آن به دوز تجویز شده بستگی دارد. بیمارانی که با استفاده از دوز بالای اینترلوکین ۲ درمان میشوند باید از نزدیک تحت نظارت قرار گیرند.
عوارض جانبی فاکتورهای تحریککنندۀ کلونی شامل درد استخوان، خشکی، تب و از دست دادن اشتهاست. عوارض جانبی پادتنهای مونوکلونال متغییرند و احتمال بروز واکنشهای آلرژیک شدید وجود دارد. واکسنهای سرطان گاهی منجر به بروز درد در ماهیچهها و تب میشوند.